La Capilla Mayor, situada en la nave central, está delimitada en los laterales y en el frontal por rejas de hierro dorado, de estilo renacentista. El retablo de esta capilla constituye una de las obras más destacadas de la historia del arte. Su construcción se inició en el año 1480 y en él intervinieron Pierre Dancart, Jorge Fernández Alemán, Roque Balduque y Juan Bautista Vázquez el Viejo que la concluyó. Destaca la escultura de un crucificado, denominado del Millón, obra gótica del siglo XII.