Tras la conquista cristiana de Córdoba en 1236, San Fernando convirtió la mezquita en catedral, sufriendo diversas alteraciones que acabarán configurando la actual Catedral de Córdoba.  En primer lugar, la Capilla Mayor fue situada bajo uno de los lucernarios de Alhakén II, en el ámbito rico de la Mezquita del siglo X, pero sin provocar destrucciones arquitectónicas; asimismo, la magnificencia del edificio determinó que el ámbito de mayor esplendor, la Macsura y el Mihrab, no fueran tocados ni destruidos, quedando indeleble su construcción. Sin embargo, con el paso de los siglos la Catedral precisaba mayores acomodos y una mayor dignificación en la Capilla Mayor, realizándose a finales del siglo XV (1489) una capilla cristiana donde estaba la antigua capilla del siglo XIII.

Esta nueva capilla catedralicia (dentro de la antigua mezquita) será promovida por el obispo D. Íñigo Manrique (1486-1496), quien promueve la construcción de una nave con formulación arquitectónica gótica y algunas modificaciones en los accesos, que también prosiguieron los prelados siguientes: Juan Rodríguez Fonseca (1499-1505.) D. Juan Daza (1505-1510), D. Martín (1510-1516). Sin embargo, la mayor quiebra del edificio islámico se va a producir a lo largo del siglo XVI, pues en medio de la antigua mezquita se levantará una gran nave cristiana bajo los auspicios artísticos y arquitectónicos de los aires renacentistas; esto supuso una ruptura grave para los postulados espaciales islámicos. No en vano la propuesta fue polémica y estuvo sujeta a duros enfrentamientos entre diferentes próceres (a favor y en contra).

La obra se comenzó en 1523 por iniciativa del obispo D. Alonso Manrique (1518-1523, hijo del gran comendador de la Orden de Santiago), que supo atraer hacia Córdoba los principios planimétricos de las catedrales castellanas, pues había sido obispo de Badajoz y Salamanca. La nueva nave de la Catedral de Córdoba estuvo al cargo del arquitecto Hernán Ruiz I, que aunque desarrolla sus primeras actuaciones bajo postulados góticos con ciertos arcaísmos, también es verdad que sentencia ya claramente los postulados del Renacimiento.

La formulación clasicista la sentenciará en la nueva nave su hijo Hernán Ruiz II, el gran arquitecto de la saga de los Ruiz, que hará evolucionar el estilo y es el artífice de las mayores magnificencias de la nueva nave. También de muchas de las capillas y rejería. Después de cien años de obras la nueva nave de la Catedral serán concluida con principios estéticos manieristas, como puede verse en la cúpula del crucero del maestro Juan de Ochoa, o esa formulación de bóveda de lunetos del Coro que sentencia los prolegómenos del arte barroco, donde los criterios estéticos ya van claramente por otros derroteros a los del Renacimiento (yeserías, luces y sombras, escenografías, etc.).

Tras esta gran reforma del siglo XVI, la antigua mezquita solamente recibirá aditamentos menores y complementos de liturgia. A pesar de los avatares de la Historia, la antigua mezquita pervive en su esencia islámica, con la singularidad de los elementos básicos. No obstante, superado el empeño decimonónico por subrayar el elemento islámico, se trata de un híbrido arquitectónico que sintetiza una buena parte de los valores artísticos de Oriente y Occidente. Desde esa perspectiva, la Mezquita-Catedral representa una síntesis de los vaivenes de la historia de España.